Reparaturmechanismen der Zelle - Teil 1

Der folgende Artikel gibt den im „Studium Integrale Journal“ (31. Jahrgang ┃ Heft 1; Mai 2024) erschienenen Artikel „Reparaturmechanismen in der Zelle. 1. Nukleinsäuren – ein fragiler Informationsspeicher“ von Dr. Boris Schmidtgall wieder. Zitate ohne weitere Quellenangabe stammen direkt aus dem erwähnten Originalartikel.

Es ist eine alltägliche Erfahrung, dass alles Irdische der Vergänglichkeit unterworfen ist. Dementsprechend gehören Reparaturen zu unseren häufigsten Handlungen. Hierbei ist es ein Grundsatz, dass mit der Komplexität einer Vorrichtung auch der Aufwand ihrer Reparatur steigt. Häufig werden umfangreiche Werkzeugsätze sowie strategische Überlegungen benötigt, um komplexe Reparaturen ausführen zu können:

1) Erkennen / Beurteilen: Der Schaden muss korrekt beurteilt und eine passende Verfahrensweise ausgewählt werden. Es muss zwischen dem unbeschädigtem und dem beschädigtem Zustand unterschieden werden können und der Akteur muss verschiedene Verfahren kennen, "die bei verschiedenen Arten von Schäden zum Erfolg führen."

2) Zugänglich machen: Oft ist die beschädigte Stelle durch andere Bestandteile verdeckt und muss für die Reparatur erst zugänglich gemacht werden. Hierfür ist ein genaues Wissen über den größeren Kontext des Systems notwendig.

3) Verstärken der Zerstörung: Oft ist es notwendig einen teilweisen Bruch zu einem vollständigen zu machen, sodass die nachfolgende Heilung gelingen kann. Das ist sowohl von Gebäudesanierungen, als auch von Knochenbrüchen bekannt. - "Auf das gezielte Brechen eines geschädigten Teils folgt das Zusammenfügen oder der Neuaufbau mit nachfolgender Wiederherstellung." Hier ist besonders Präzision wichtig, um weitere Schäden und irreversible Zerstörung zu vermeiden.

4) Die Wiederherstellung: Die Reparatur einer komplexen beschädigten Einheit erfordert ein fundiertes Fachwissen, Geschick und Erfahrung. Nichtsdestotrotz hat wohl schon fast jeder erfahren, dass nicht sachgemäß ausgeführte Reparaturen den Schaden auch vergrößern können.

Reparaturen sind nicht selten anspruchsvolle Aufgaben, daher würde es uns viel Mühe ersparen, wenn unsere technischen Erfindungen sich selber reparieren könnten. Bei unseren Erfindungen ist dies noch lange nicht in Sicht, doch genau das passiert in biologischen Zellen:

Verschiedene Komplexe von biologischen Nanomaschinen führen vielfältige und hochkomplexe Reparaturen durch. Diese werden in einer dreiteiligen Artikelserie behandelt, in diesem ersten Teil soll es um die Reparatur von Nukleinsäuren gehen. Nukleinsäuren sind die DNA und RNA. Erstere stellt den Bauplan des jeweiligen Organismus dar und besteht aus den umgangssprachlich bekannten Buchstaben A, T, C und G. RNA ist ähnlich beschaffen, dient aber im Wesentlichen als Überträger und Regulator "des Informationsflusses von der DNA zu den Proteinen."

Ursachen von Schäden an Nukleinsäuren:

Nukleinsäuren sind in Bezug auf ihre chemische Zerfallsgeschwindigkeit relativ beständig, chemisch gesehen jedoch in einem instabilen Zustand. In anderen Worten: Diese Moleküle unterliegen in der Zelle andauernd einer unumkehrbaren Zerfallstendenz, wenn der Zerfall auch eher langsam vonstattengeht.

Die verursachten Schäden hätten einen schnellen Tod des Individuums zur Folge, wären da nicht noch Enzyme, die Schäden ständig reparieren. Die Ursachen dieser Schäden können biologischer und nicht-biologischer Art sein. Dazu zählen u.a. elektromagnetische Strahlung wie bspw. UV-Strahlung, die Struktur und Bindungen von DNA und RNA verändern kann; durch Oxidation (d.h. Reaktion mit sog. reaktiven Sauerstoffspezies) werden Gestalt sowie chemische und biologische Eigenschaften der Nukleinsäuren verändert; Wasser kann chemische Bindungen in der DNA spalten und durch fehlerhafte Kopiervorgänge können Doppel- und Einzelstrangbrüche auftreten.

Für eine etwas detailliertere Betrachtung dieser und weiterer Ursachen siehe den Originalartikel und entsprechenden Kastentext auf Seite 33.

Schäden an Nukleinsäuren beeinflussen so gut wie alle Vorgänge in der Zelle. Verschiedene Wissenschaftler schätzen die Zahl der DNA-Schäden bei Menschen pro Tag und Zelle auf 10⁴–10⁵ (Lindahl 1993; Yousefzadeh et al. 2021). Bei RNA fehlen zwar noch belastbare Daten für eine vergleichbare Schätzung, doch hier dürfte der Reparaturaufwand ähnlich enorm sein.

"Folglich müssen alle Organismen über hocheffiziente, funktional sehr breit angelegte und ständig abrufbare Reparaturmechanismen verfügen, um zu überleben." Sind Schäden sehr schwer oder gar irreparabel, kommt es zum programmierten Zelltod. Diese uneigennützige Verhaltensweise bezweckt den Erhalt des Individuums.

Reparaturmechanismen für Schäden an DNA:

Zellen reagieren auf beschädigte Nukleinsäuren mit "einem mehrstufigen, hochkomplexen Vorgang", der auch heute noch Großteils unverstanden ist (Huang & Zhou 2021). Kurz zusammengefasst:

1. Wahrnehmung und Signalweiterleitung: "Sensor-Proteine interagieren mit der beschädigten Stelle und leiten ein Signal weiter, das verschiedene, auf das Beheben des Schadens ausgerichtete Maßnahmen auslöst."

2. Diese Maßnahmen beinhalten das Anhalten des Zellzyklus und das Aktivieren passender Reparaturprozesse. - Oder das Auslösen des programmierten Zelltods.

Der zweite Teilschritt dieses Vorgangs impliziert ein Abwägen des Reparaturaufwands mit anschließender Entscheidungsfindung. Wird dann eine Reparatur ausgeführt, ist außerdem eine Wahl des zum jeweiligen Schaden passenden Reparaturprogramms notwendig.

Alle Lebewesen sind mit folgenden Reparaturwerkzeugen ausgestattet:

1) "Erkennungsfaktoren: Proteine, die den Schaden identifizieren.

2) Helikasen: Enzyme, die die DNA-Helix entwinden.

3) Nukleasen: Enzyme, die beschädigte Teile des Erbguts ausschneiden.

4) DNA-Polymerasen: Enzyme, die den entfernten Teil des Erbguts erneut synthetisieren

[herstellen].

5) DNA-Ligasen: Enzyme, die den neu synthetisierten Strang mit dem noch intakten Erbgut verknüpfen."

Reparatur von Doppelstrangbrüchen (DSB):

Doppelstrangbrüche bedeuten für Zellen die größte Gefahr. Besonders anspruchsvoll ist es die voneinander getrennten Strang-Enden für die Wiederverknüpfung in direkte Nähe zueinander zu bringen, - im sehr dichten Zellmilieu eine besonders schwere Aufgabe (Vogt & He 2023).

E.-coli-Bakterien dienten als die ersten Forschungsobjekte zu Reparaturen von DSB. Bereits 1974 stellte man unter der Bezeichnung "SOS-Antwort" die Hypothese auf, "dass

DNA-Strangbrüche in Bakterien eine Antwort mit dem Ziel der Schadensbehebung auslösen (Radman 1974)." Zu diesem hochkomplexen Vorgang sind heute viele weitere Details bekannt (Lima-Noronha et al. 2022). Das RecA-Protein ist ein ausgesprochen wichtiges und multifunktionales Steuerungselement, welches die SOS-Antwort auslöst.

RecA erkennt die freiliegenden Einzelstränge und bindet an diese. Das verursacht die Spaltung des Gens LexA, welches die Produktion eines Proteins verhindert und die DNA schützt. Hierbei wird eine Gruppe von Regionen im Bakterien-Erbgut freigelegt, die für die Aktivierung des Reparaturprogramms verantwortlich sind. Das beinhaltet eine verstärkte Herstellung des Proteinkomplexes RecBCD. Dieser große Proteinkomplex entwindet die DNA gezielt an der DSB-Stelle und bereitet die DNA mittels Schnitten an bestimmten Stellen für die Wiederherstellung des beschädigten Abschnitts mithilfe einer DNA-Polymerase (Molekulare Maschine für die Herstellung der DNA) vor.

Weiterhin wird mit SulA ein Protein produziert, welches die Zellteilung verhindert, damit die Reparatur ohne Weitergabe des beschädigten Erbguts beendet werden kann. Ferner wird die Herstellung von DNA-Polymerasen durch das SOS-Signal gesteigert.

Der am Häufigsten von den Zellen ausgeführte Reparaturvorgang heißt "homologe Rekombination" (HR) und läuft folgendermaßen ab:

Der zuvor entstandene Komplex (Einheit) DNA-RecA sucht nach einer Doppelstrang-DNA (dsDNA), die strukturell zum beschädigten DNA-Abschnitt passt. Diese unbeschädigte dsDNA dient dann als Kopiervorlage für die erneute Herstellung der beschädigten DNA. Nach Abschluss dieser verbindet eine DNA-Ligase [Maschine zur Verknüpfung von DNA-Strängen] den neuen und intakten alten Abschnitt miteinander.

Homologe Rekombination verbraucht viel Energie und ist ein sehr fehlerarmer Reparaturvorgang. Das liegt an den im Reparaturvorgang wirksamen Polymerasen, die falsch eingebaute Nukleotiden erkennen und durch die korrekten Nukleotide ersetzen. Allerdings kann die HR nicht immer durchgeführt werden, bspw. wenn die DNA zu stark beschädigt ist oder wenn keine passende Kopiervorlage zur Verfügung steht.

Für diesen Fall sind Organismen mit DNA-Polymerasen ausgestattet, die auch ohne Kopiervorlage Reparaturen realisieren können. Bei diesen ist allerdings die Fehleranfälligkeit für falsch eingebaute Buchstaben und Informationsverlust höher.

"Das hier dargestellte Modell beruht auf Forschungsarbeiten an E.-coli-Bakterien, ist aber im Prinzip auf viele andere Bakterien anwendbar (Lima-Noronha et al. 2022)." Der Reparaturvorgang ist bei Organismen mit Zellkern (Eukaryoten) erheblich komplexer, die Enzyme betreffend gibt es aber einige Übereinstimmungen. Das Signal, welches die Reparaturmaßnahmen auslöst, ist dagegen völlig anders, ebenso dessen Weiterleitung (Huang & Zhou 2021; Niida & Nakanishi 2006).

Bei Archaea (Zellkernlose Mikroorganismen, eine von zwei Domänen der zellkernlosen Prokaryoten) wurden viele Reparaturelemente entdeckt, die denen von DSB ähnlich sind. Allerdings ist bei ihnen deutlich weniger über das gesamte Reparatursystem und die ihm zugrundeliegende Information bekannt. Unter harschen Bedingungen (heiße Quellen, Totes Meer,...) lebende Archaea besitzten nach aktuellem Kenntnisstand diesselben Reparaturwerkzeuge wie andere Archaea. Diese Tatsache ist bislang unverstanden und überraschend, da ihre Lebensbedingungen zu wesentlich höheren Mutationsraten führen (Marshall & Santangelo 2020).

Reparatur von Basen-Fehlpaarungen (mismatch repair, MMR):

Basenfehlpaarungen sind ein häufiges Ergebnis fehlerhafter DNA-Verdopplung (Replikation) und sind etwa alle 10⁶ DNA-Bausteine anzutreffen. Bei Eukaryoten und Bakterien ist der Wiederherstellungs-Mechanismus der richtigen Basenpaarungen einigermaßen gut untersucht (Modrich 2016). Die Schwierigkeit besteht hier darin gleichzeitig sowohl die Fehlpaarung, als auch den Strang zu ermitteln, "der das fehlerhaft eingebaute Nukleotid enthält."

E.-coli-Bakterien bewältigen diese Aufgabe mithilfe der Proteine MutL und MutS. Sie bilden eine Einheit, binden an die DNA und gleiten über diese (Modrich 2016). Trifft der Komplex MutS-MutL auf eine Fehlpaarung, tritt ein weiteres Protein MutH in Aktion, das den neu kopierten Strang dank der noch fehlenden Methyl-Markierung von der Vorlage unterscheiden kann und spezifisch am nichtmethylierten Strang einen Schnitt einfügt.

Mit diesem genialen Verfahren wird sichergestellt, dass der Schnitt an der neueren Kopie platziert wird. Zur Erklärung: Ein Doppelstrang besteht aus zwei Einzelsträngen, von denen einer die Kopiervorlage und der andere die Kopie ist. Die Kopiervorlage ist älter und an bestimmten Stellen mit einer Methyl-Gruppe markiert ("methyliert"). Anhand des Fehlens dieser Markierung kann der kopierte und damit wahrscheinlich fehlerhafte Strang erkannt werden (Marshall & Santangelo 2020).

Die Helikase UvrD entwindet die DNA-Helix und identifiziert die Schnittstelle. Daraufhin wird der Strangteil mit dem falsch eingebauten Nukleotid von einer Exonuklease entfernt, von einer DNA-Polymerase neu hergestellt und durch eine Ligase mit dem als Vorlage dienenden Einzelstrang verknüpft. E.-coli-Bakterien benötigen nach aktuellem Kenntnisstand mindestens acht verschiedene Proteine für die Reparatur von Fehlpaarungen.

Eukaryoten verfügen über einen ähnlichen Werkzeugsatz wie E.-coli-Bakterien für die Reparatur, sie haben allerdings keine Entsprechung zu MutH, dessen Funktion aber von anderen Enzymen durchgeführt wird. Bei zellkernlosen Mikroorganismen der Domäne Archaea konnten dagegen nur bei einigen Arten (z. B. Methanosaeta thermophila) Entsprechungen zu MutS/MutL nachgewiesen werden. "Bei vielen Archaea erfolgt die MMR durch NucS/EndoMS- Nukleasen, die sich strukturell deutlich von MutL/MutS unterscheiden. Es gibt allerdings auch Archaea, bei denen weder MutL/MutS noch EndoMS identifiziert worden sind (Marshall & Santangelo 2020)."

Ausschneiden von Nukleobasen (base excision repair, BER):

Wird eine Nukleobase bspw. durch  Reaktion mit sog. reaktiven Sauerstoffspezies (Oxidation) strukturell verändert, muss sie entfernt werden. Der dafür zuständige Reparaturmechanismus ist bei allen Lebewesen sehr ähnlich (Wallace 2014).

Strukturell veränderte Nukleobasen werden von DNA-Glykosylasen als Defekt erkannt. Anschließend trennen sie die chemische Bindung zwischen dem Zuckerbaustein der DNA und der defekten Nukleobase. Dadurch entsteht ein "Loch" (basenfreie Stelle) in der DNA. Ein weiteres Enzym (AP-spezifische Lyase) spaltet den übrig gebliebenen Zuckerrest ab, im Anschluss entfernt eine Exonuklease den beschädigten Strangteil, eine DNA-Polymerase stellt eine neue und intakte Kopie her und eine Ligase führt zum Schluss wieder die Bindungsknüpfung durch.

"Interessant ist bei diesem Reparaturmechanismus, dass sowohl bei Menschen als auch bei Bakterien elf verschiedene Glykosylasen vorliegen, wovon vier für das Entfernen von fehlplatziertem Uracil oder Thymin zuständig sind, sechs für oxidativ abgewandelte Nukleobasen und eine für fehlerhaft methylierte Nukleobasen (Wallace 2014)." Es sind bislang keine Arten mit kleineren Glykosylasen-Sätzen bekannt.

Ausschneiden von Nukleotiden und Ribonukleotiden (nucleotide excision repair, NER; ribonucleotide excision repair, RER):

Durch UV-Strahlung verursachte DNA-Quervernetzungen werden "durch das Erkennen und Ausschneiden der betroffenen Nukleotide" aufgelöst. Problematisch sind DNA-Quervernetzungen, da sie die Umschreibung in mRNS (Transkription) und die Verdopplung (Replikation) der DNA blockieren. Zur Auflösung werden von bestimmten Enzymen Schnitte auf beiden Seiten der DNA-Doppelhelix vorgenommen.

In Bakterien ist der multifunktionale Enzymkomplex UvrA2/B/C/D dafür verantwortlich. Daraufhin folgt "wie in oben beschriebenen Fällen der Vierschritt aus Entwinden, Entfer-

nen, Neusynthese und Ligation." Bei Archaea, Bakterien und Menschen ist NER sehr ähnlich gestaltet. Halobakterien wurden extrem empfindlich gegen UV-Licht, nachdem die Gene für die Produktion der NER-Enzyme bei ihnen ausgeschaltet worden waren (Marshall & Santangelo 2020).

Ein Ribonukleotid ist ein Einzelbaustein der RNA. Es kommt vor, dass solche "irrtümlich" in der DNA integriert werden. Das ist u.a. dem Umstand geschuldet, dass Ribonukleotide in der Zelle um mehrere Größenordnungen häufiger vorkommen als Einzelbausteine der DNA. Diese große Überzahl ist aus verschiedenen funktionellen Gründen notwendig, doch sie bringt auch zwangsläufig mit sich, dass die DNA-Polymerasen sich bei der Verdopplung der DNA gelegentlich "vergreifen".

Darüber hinaus werden während der DNA-Verdopplung kurze RNA-Stücke für den Beginn der DNA-Herstellung verwendet, sie fungieren sozusagen als "Starthilfe". Dabei kann es allerdings vorkommen, dass die Ribonukleotide nicht wieder vollständig entfernt und danach in die DNA integriert werden.

Bei manchen Archaea liegt der durchschnittliche Einbau von RNA-Einzelbausteinen bei "einem Ribonukleotid pro ca. 1000 DNA-Bausteine" (Marshall & Santangelo 2020). Alle Organismen verwenden für diesen Fehler einen ähnlichen Reparaturmechanismus, weshalb er als „universell konserviert“ bezeichnet wird. Das wird von Befürwortern der Evolutionslehre im Sinn einer gemeinsamen Abstammung interpretiert, verdeutlicht aber auch die weitgehende Unveränderlichkeit des Reparaturmechanismus.

"Die Nuklease RNaseH2 führt gezielt entweder am 3‘-Ende (Bakterien, Eukaryoten) oder am 5‘-Ende des Ribonukleotids eine Bindungsspaltung ein. Anschließend erfolgt auch hier die Wiederherstellung durch Entwinden, Entfernen, Neusynthese und Ligation."

Einzigartige Reparaturvorgänge in Eukaryoten:

Eukaryoten sind mit erheblich komplexeren Reparaturabläufen ausgestattet als Bakterien und Archaea, wenngleich sie ähnliche Enzyme nutzen. In wenigen Worten zusammengefasst:

An der Schadensstelle wird der Proteinkomplex "9-1-1-Komplex" gebildet, welcher ein Signal aktiviert, das dann über eine chemische Signalkette weitergeleitet wird. Die zwei Proteine ATM und ATR spielen hierbei eine besonders wichtige Rolle, da sie das Signal an über 100 Proteine "weiterleiten". Im nächsten Schritt empfangen Effektor-Proteine (Bspw. p53) das Signal, die dann die Wiederherstellung initiieren (Niida & Nakanishi 2006).

Das beinhaltet auch das Anhalten des Zellzyklus, womit eine vollständige Reparatur vor der Zellteilung erst ermöglicht wird (Huang & Zhou 2021; Niida & Nakanishi 2006). Reparaturenzyme setzten wie auch bei Bakterien die Herstellung in Gang und lösen entsprechende Reparaturprogramme aus - oder den programmierten Zelltod, sollte der Reparaturaufwand zu groß sein.

Eukaryoten und die anderen 2 Organismengruppen unterscheiden sich vor allem in der Weiterleitung des Signals, wobei die in diesem Artikel beschriebenen Reparaturprogramme von Eukaryoten in vielen Aspekten denen von Bakterien und Archaea ähneln.

Reparatur von Schäden der RNA:

RNA-Moleküle können durch Oxidation und biochemische Angriffe anderer Organismen beschädigt werden sowie durch die Anlagerung eines Wassermoleküls, welches eine Bindungsspaltung verursacht (Hydrolyse). Währen der letzten 20 Jahre wurden viele bemerkenswerte Enzyme zur Reparatur beschädigter RNA-Moleküle beschrieben. Es werden aber nur tRNA-Moleküle und Ribosomen repariert, nicht kleine RNA-Moleküle.

Manche Reparatur-Enzyme können mit dem Brechen und Reparieren bestimmter Bindungen zeitgleich zwei gegensätzliche Aufgaben ausführen (Burroughs & Aravind 2016). Weiterhin besitzen RNA-Reparatursysteme nicht nur die Fähigkeit beschädigte RNA-Moleküle zu reparieren, sie können auch zukünftigen Angriffen vorbeugen, indem die reparierte Stelle im Anschluss von Methyltransferasen mit einer Markierung versehen (methyliert) wird, was weitere Spaltungen verhindert (Shuman 2023).

Bei Bakterien und  Archaea bestehen die Reparatursysteme für RNA-Moleküle aus verschiedenen, aufeinander abgestimmten Enzymen. "In Eukaryoten sind die einzelnen funktionellen Module zu einem einzigen, riesigen Multienzymkomplex kombiniert, der wegen seiner Multifunktionalität als „Schweizer-Messer-Protein“ bezeichnet wird (Burroughs & Aravind 2016)."

Alle Domänen des Lebens sind mit RNA-Reparaturenzymen ausgestattet und deren Bestandteile sind bei allen Arten sehr ähnlich, weswegen sie auch als "hochkonserviert" angesehen werden.

Diskussion: Erklärung der Entstehung von Reparatursystemen durch Evolution?

Die Tatsache, dass die DNA und RNA chemisch auf viele verschiedene Weisen unbeständig und schadensanfällig ist, macht Wissenschaftler nachdenklich. Nach De Laat et al. (1999) ist es ein "fundamentales Problem, dass die genetische Information in einer Form gespeichert wird, die chemisch nicht inert [nicht reaktionsfähig] ist".

Angesichts des Umfangs der in diesem Artikel genannten Nukleinsäuren-Schäden allein durch UV-Strahlung und Wasser erscheinen aktuelle Mutmaßungen zur hypothetischen „RNA-Welt“ als evolutionärer Zwischenschritt zum Entstehen der ersten Zellen unsinnig.

Zeitgleich zeigt sich offensichtlich, dass angebliche frühe Einzeller "ohne einen umfangreichen ‚Werkzeugkoffer‘ mit hocheffizienten Erkennungs-, Signal- und Reparaturenzymen nicht überlebensfähig sein konnten." Kaum ein Forscher wagt den Versuch, eine evolutive Entstehung der Reparaturmechanismen detailliert zu modellieren. Es wird einfach unbegründet behauptet sie seien evolutiv entstanden.

Gleichzeitig wird häufig festgestellt, dass die Reparaturmechanismen von Bakterien bis Mensch "extrem konserviert" seien. Evolutionstheoretisch wären sie demnach seit etwa 3,5–4 Milliarden Jahren Evolution im Großen und Ganzen unverändert:

"Darüber hinaus sind mehrere DNA-Reparatursysteme in jeder oder mindestens in zwei der Domänen des Lebens tief konserviert […], sogar in Prokaryoten" (Burroughs & Aravind 2016).

Daraus folgt unweigerlich, dass sogut wie alle hochkomplexen Reparaturenzyme schon in der frühen Evolution sehr schnell, wenn nicht sogar praktisch gleichzeitig entstanden sein müssten. "Allerdings bringt niemand den Mut auf, eine derart vernunftwidrige Annahme zu Papier zu bringen."

Darüber hinaus laufen viele Reparaturprozesse auf Basis der molekularen Energiewährung ATP ab - vergleichbar mit einem Akkuschrauber, der Strom benötigt, um zu funktionieren. Diese Abhängigkeit von ATP erfordert auch eine ständige ATP-Herstellung, was eine weitere große Herausforderung für evolutionäre Entstehungshypothesen bedeutet.

Somit müsste man annehmen, dass sowohl ein ohnehin außerordentlich komplexer Energiestoffwechsel samt ATP-Herstellung, als auch ein äußerst komplexer und fein abgestimmter Reparaturprozess zur gleichen Zeit entstanden sind. Es dürfte aussichtslos sein dafür einen realistischen kleinschrittigen Ablauf einer evolutionären Entstehung zu modellieren, während ein intelligenter Plan sich als Ursache schon regelrecht aufdrängt.

Ebenfalls unverständlich aus evolutionärer Sicht ist der große Unterschied in der Signalübertragung zwischen Bakterien / Archaea und Eukaryoten. In E. coli-Bakterien wird das Reparaturprogramm durch freilegen der DNA mittels DNA-bindender Proteine gestartet, bei Eukaryoten dagegen wird das Signal über eine chemische Signalkette weitergeleitet. Das sind auf biochemischer Ebene grundlegend unterschiedliche Abläufe.

In der Fachliteratur sind keine konkreten Vorschläge zur schrittweisen Umstellung der Reparaturmechanismen von Archaeen / Bakterien zu Eukaryoten, einschließlich der erforderlichen Selektionsdrücke, vorzufinden.

Eine kleinschrittige Entstehung der Nukleasen stellt ein zusätzliches erhebliches Problem dar. Einfache und wenig genau schneidende Nukleasen würden die Nukleinsäuren sehr schnell zerstören. Deshalb müssten sämtliche Nukleasen von Beginn an sehr präzise ausschließlich an den richtigen Stellen geschnitten haben. Zudem muss stehts eine strenge Kontrolle der Nukleasen-Aktivität sichergestellt sein. - Vergleichbar mit einem Skalpell, welches in einer Hülle aufbewahrt werden muss (Spivak 2015).

Zur gleichen Zeit muss aber auch eine schelle Aktivierung der Nukleasen-Herstellung gewährleistet sein, was einen allmählichen frühen Evolutionsprozess erneut enorm überfordert.

Bei der exakt aufeinander abgestimmten und koordinierten Kooperation verschiedener Enzyme drängt sich die Idee einer akribisch programmierten Einheit von Nanorobotern geradezu auf. Es verwundert daher nicht, wenn viele Wissenschaftler ihre Hypothesen so formulieren, als hätte jemand ein Ziel festgelegt:

"Die DNA-Reparaturmechanismen haben sich so entwickelt, um eher die allgemeinen Verzerrungen des DNA-Rückgrats als die eigentliche Veränderung zu erkennen, was die Erkennung eines breiten Spektrums von DNA-Läsionen ermöglicht."  (Marshall & Santangelo 2020; Hervorhebung hinzugefügt)

Derartige zielgerichtete Formulierungen sind mit einer bewusstlosen und ungerichteten Evolution unvereinbar, mit intelligenter Planung hingegen durchaus. Zuletzt ist die Ähnlichkeit der Reparatur-Enzyme in allen Domänen besser durch funktionelle Notwendigkeit als durch gemeinsame Abstammung verständlich. So wie auch verschiedene Schraubendreher aufgrund ihrer ähnlichen Funktion mit ähnlicher Form geschaffen wurden, "so sind es auch Enzyme, deren Zweck die Reparatur von Nukleinsäuren ist."

Herzlichen Dank an Dr. Boris Schmidtgall für das Korrekturlesen dieses Artikels.

Literatur:

• Burroughs MA & Aravind L (2016) RNA damage in biological conf licts and the diversity of responding RNA repair systems. Nucleic Acids Res. 44, 8525–8555.

• De Laat et al. (1999) Molecular mechanism of nucleotide excision repair. Genes & Development 13, 768–785.

• Huang RX & Zhou PK (2021) DNA damage repair: historical perspectives, mechanistic pathways and clinical translation for targeted cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy 6, 254.

• Lima-Noronha M et al. (2022) Sending out an SOS – the bacterial DNA damage response. Genet. Mol. Biol. 45, 3.

• Lindahl T (1993) Instability and decay of the primary structure of DNA. Nature 362, 709-715.

• Marshall CJ & Santangelo TJ (2020) Archaeal DNA Repair Mechanisms. Biomolecules 10, 1472, doi:10.3390/biom10111472.

• Modrich P (2016) Mechanisms in E. coli and Human Mismatch Repair. Angew. Chem. Int. Ed. 55, 8490–8501.

• Niida H & Nakanishi M (2006) DNA damage checkpoints in mammals. Mutagenesis 21, 3–9.

• Radman M (1974) Phenomenology of an inducible mutagenic DNA repair pathway in Escherichia coli: SOS repair hypothesis. In: Prakash L (ed) Molecular and environmental aspects of mutagenesis. Charles C. Thomas, Springfield, pp 128–142.

• Shuman S (2023) RNA repair: hiding in plain sight. Annu. Rev. Genet. 57, 461–489.

• Spivak G (2015) Nucleotide excision repair in humans.

  DNA repair 36, 13–18.

• Vogt A & He Y (2023) Structure and mechanism in non-homologous end joining. DNA repair 130, 103547.

• Wallace SS (2014) Base excision repair: A critical player in many games. DNA repair 19, 14–26.

• Yousefzadeh M et al. (2021) DNA damage - how and why we age? eLife 2021, 10:e62852